III fāzes dati par Ķīnas jauno mutvārdu vainaga narkotikām NEJM parāda efektivitāti, kas nav zemāka par Paxlovid

29. decembra agrīnajā stundā NEJM tiešsaistē publicēja jaunu jaunā ķīniešu koronavīrusa VV116 klīnisko III fāzes pētījumu. Rezultāti parādīja, ka VV116 nebija sliktāks par Paxlovid (nematoviru/ritonaviru) klīniskās atveseļošanās ilguma ziņā, un tam bija mazāk nelabvēlīgu notikumu.

Attēla avots ： NEJM

Vidējais atveseļošanās laiks 4 dienas, nelabvēlīgu notikumu līmenis 67,4%

VV116 ir perorāla nukleozīdu anti-jaunā koronavīrusa (SARS-COV-2) zāles, kas izstrādātas sadarbībā ar Junsit un Wang Shan Wang Shui, un ir RDRP inhibitors kopā ar Gilead's Remdesivir, Merck Sharp & Dohme's molnupiravir un reālo bioloģisko Azelvudine.

2021. gadā Uzbekistānā tika pabeigts II fāzes klīniskais pētījums par VV116. Pētījuma rezultāti parādīja, ka VV116 grupa varētu labāk uzlabot klīniskos simptomus un ievērojami samazināt progresēšanas risku uz kritisko formu un nāvi, salīdzinot ar kontroles grupu. Balstoties uz šī izmēģinājuma pozitīvajiem rezultātiem, Uzbekistānā VV116 ir apstiprināts pacientu ar vidēji smagu vai smagu COVID-19 ārstēšanai, un tas ir kļuvis par pirmo jauno mutvārdu koronāro narkotiku, kas apstiprināta mārketinga ārzemēs Ķīnā [1].

Šis III fāzes klīniskais pētījums [2] (NCT05341609), kuru vadīja Šanhajas Ruijinas slimnīcas prof. Gaoyuan no Šanhajas Renji slimnīcas un akadēmiķis Ning Guang no Šanhajas Ruijinas slimnīcas, tika pabeigta iznākuma laikā, kad var izraisīt omikronu (B.1.1,529. Gadā), no maija līdz omai. Novērtējot VV116 efektivitāti un drošību pret Paxlovid, lai agrīni ārstētu pacientus ar vieglu vai mērenu COVID-19. Mērķis bija novērtēt VV116 efektivitāti un drošību pret Paxlovid agrīnai pacientu ar vieglu vai mērenu COVID-19 ārstēšanu.

Attēla avots: atsauce 2

Laika posmā no 4. aprīļa līdz 2. maijam tika veikts daudzcentru, novērotāju aklu, randomizēts, kontrolēts 822 pieaugušu COVID-19 pacientu pētījums, kuriem bija augsts progresēšanas risks un ar vieglu vai mērenu simptomu, lai novērtētu dalībnieku atbilstību no septiņām slimnīcām Šanhajā, Ķīnā. Galu galā 771 dalībnieks saņēma vai nu VV116 (384, 600 mg ik pēc 12 stundām 1. dienā, un 300 mg ik pēc 12 stundām 2-5. Dienā) vai Paxovid (387, 300 mg nimatuveir + 100 mg ritonavīrs ik pēc 12 stundām 5 dienas) kā perorālie medikamenti.

Šī klīniskā pētījuma rezultāti parādīja, ka agrīna ārstēšana ar VV116 vieglu vai mērenu COVID-19 sasniedza primāro parametru (laiks ilgstošai klīniskai atveseļošanai), ko prognozēja klīniskais protokols: vidējais laiks līdz klīniskajai atveseļošanai bija 4 dienas VV116 grupā un 5 dienas Paxlovid grupā (bīstamības attiecība, 1,17; 95% CI, 1,02 līdz 1.36.

Klīniskās atveseļošanās laika uzturēšana

Primārā un sekundārā efektivitātes parametri (visaptveroša iedzīvotāju analīze)

Attēla avots: atsauce 2

Drošības ziņā dalībnieki, kas saņēma VV116, ziņoja par mazāk nelabvēlīgu notikumu (67,4%) nekā tie, kas saņēma Paxlovid (77,3%) 28 dienu novērošanas laikā, un 3. / 4. pakāpes nelabvēlīgo notikumu biežums bija zemāks VV116 (2,6%) nekā Paxlovid (5,7%).

Nevēlamie notikumi (droši cilvēki)

Attēla avots: atsauce 2

Strīdi un jautājumi

2022. gada 23. maijā Juniper atklāja, ka III fāzes reģistrācijas klīniskais pētījums par VV116 pret Paxlovid agrīnai ārstēšanai ar vieglu vai mērenu COVID-19 (NCT05341609) izpildīja tā galveno pētījumu parametru.

Attēla avots: atsauce 1

Laikā, kad trūka detaļas par izmēģinājumu, strīdi, kas saistīti ar III fāzes pētījumu, bija divējādi: pirmkārt, tas bija viens akls pētījums un, ja nebija placebo kontroles, tika baidīts, ka būs grūti pilnīgi objektīvi spriest par narkotikām; Otrkārt, bija jautājumi par klīniskajiem parametriem.

Junipera klīniskās iekļaušanas kritēriji ir (i) pozitīvi rezultāti jaunajam vainaga testam, (ii) viens vai vairāki viegli vai mēreni COVID-19 simptomi un (iii) pacientiem, kuriem ir augsts smaga COVID-19, ieskaitot nāvi, risks. Tomēr vienīgais primārais klīniskais parametrs ir “laiks ilgstošai klīniskai atveseļošanai”.

Tieši pirms paziņojuma, 14. maijā, kadiķis bija pārskatījis klīniskos parametrus, noņemot vienu no klīniskajiem primārajiem parametriem, “pārvēršanās proporciju uz nopietnām slimībām vai nāvi” [3].

Attēla avots: atsauce 1

Šie divi galvenie strīda punkti tika īpaši apskatīti arī publicētajā pētījumā.

Sakarā ar pēkšņo Omicron uzliesmojumu, placebo tablešu ražošana Paxlovid nebija pabeigta pirms izmēģinājuma sākuma, un tāpēc izmeklētāji nespēja veikt šo izmēģinājumu, izmantojot dubultmaskētu, dubultmātes dizainu. Runājot par klīniskā izmēģinājuma vienreizējo aspektu, kadiķis sacīja, ka protokols tika veikts pēc saziņas ar regulatīvajām iestādēm un ka vienreizējs dizains nozīmē, ka ne pētnieks (ieskaitot pētījuma gala punkta vērtētāju), kā arī sponsors nezina īpašo terapeitisko narkotiku sadalījumu līdz galīgajai datu bāzei, kas tiek bloķēta pētījuma beigās.

Līdz galīgajai analīzei nevienam no izmēģinājuma dalībniekiem nebija notikusi nāve vai progresēšana uz smagu CoVID-19 notikumu, tāpēc nevar izdarīt secinājumus par VV116 efektivitāti, novēršot progresēšanu līdz smagam vai kritiskam CoVID-19 vai nāvi. Dati norādīja, ka aprēķinātais vidējais laiks no nejaušināšanas līdz ilgstošai COVID-19 saistīto mērķa simptomu regresijai bija 7 dienas (95% TI, 7 līdz 8) abās grupās (riska attiecība, 1,06; 95% TI, no 0,91 līdz 1,22) [2]. Nav grūti izskaidrot, kāpēc tika noņemts primārais galapunkts “pārvēršanās ātrumā uz smagu slimību vai nāvi”, kas sākotnēji tika noteikts pirms izmēģinājuma beigām.

2022. gada 18. maijā žurnāls Emerging mikrobi un infekcijas publicēja pirmo VV116 klīniskā pētījuma rezultātus pacientiem, kuri inficēti ar Omicron variantu [4], atklāts, perspektīvs kohortas pētījums ar 136 apstiprināja stacionārus.

Pētījuma dati parādīja, ka pacientiem ar omikrona infekciju, kuri 5 dienu laikā pēc pirmā pozitīvā nukleīnskābju testa izmantoja VV116, bija laiks nukleīnskābes regresijai 8,56 dienas, mazāk nekā 11,13 dienas kontroles grupā. VV116 ievadīšana simptomātiskiem pacientiem šī pētījuma laikā (2-10 dienas pēc pirmā pozitīvā nukleīnskābes testa) samazināja laiku līdz nukleīnskābes regresijai visiem pacientiem. Narkotiku drošības ziņā VV116 ārstēšanas grupā netika novērota nopietna nelabvēlīga ietekme.

Attēla avots: atsauce 4

Pastāv trīs klīniskie pētījumi par VV116, no kuriem divi ir III fāzes pētījumi par vieglu vai mērenu COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Otrs mērena vai smaga COVID-19 pētījums ir starptautisks daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts III fāzes klīniskais pētījums (NCT05279235), lai novērtētu VV116 efektivitāti un drošību, salīdzinot ar standarta ārstēšanu. Saskaņā ar Juniper paziņojumu, pirmais pacients tika uzņemts un devīts 2022. gada martā.

Attēla avots: ClinicalTrials.gov

Atsauces ：

[1] JUNSHI BIOTECH: PAZIŅOJUMS par III fāzes galveno gala punktu VV116 reģistrēto klīnisko pētījumu pret Paxlovidu, lai agrīni ārstētu vieglu vai mērenu COVID-19

. Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue LV, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron infekciju profils un vakcinācijas statuss starp 1881. gada aknu transplantācijas saņēmējiem: vairāku centru retrospektīvu kohorta. Jaunie mikrobi un infekcijas 11: 1, 2636-2644. Lpp.