Ķīnas jauno perorālo kroņu zāļu III fāzes dati NEJM pētījumā liecina, ka efektivitāte nav zemāka par Paxlovid.

29. decembra agrās stundās NEJM tiešsaistē publicēja jaunu jaunā Ķīnas koronavīrusa VV116 III fāzes klīnisko pētījumu. Rezultāti parādīja, ka VV116 nebija sliktāks par Paxlovid (nematovirs/ritonavīrs) klīniskās atveseļošanās ilguma ziņā un tam bija mazāk blakusparādību.

Attēla avots: NEJM

Vidējais atveseļošanās laiks 4 dienas, blakusparādību biežums 67,4%

VV116 ir perorāls nukleozīdu grupas medikaments pret jauno koronavīrusu (SARS-CoV-2), kas izstrādāts sadarbībā ar Junsit un Wang Shan Wang Shui, un tas ir RdRp inhibitors kopā ar Gilead remdesivir, Merck Sharp & Dohme molnupiraviru un Real Biologics azelvudīnu.

2021. gadā Uzbekistānā tika pabeigts VV116 II fāzes klīniskais pētījums. Pētījuma rezultāti parādīja, ka VV116 grupa, salīdzinot ar kontroles grupu, varēja labāk uzlabot klīniskos simptomus un ievērojami samazināt progresēšanas līdz kritiskai formai un nāves risku. Pamatojoties uz šī pētījuma pozitīvajiem rezultātiem, VV116 ir apstiprināts Uzbekistānā pacientu ar vidēji smagu vai smagu COVID-19 ārstēšanai un ir kļuvis par pirmo jauno perorālo koronāro medikamentu, kas apstiprināts tirdzniecībai ārzemēs Ķīnā [1].

Šis III fāzes klīniskais pētījums[2] (NCT05341609), ko vadīja Šanhajas Ruidžinas slimnīcas profesors Džao Rens, Šanhajas Rendži slimnīcas profesors Gaojuaņs un Šanhajas Ruidžinas slimnīcas akadēmiķis Nins Guans, tika pabeigts Omicron varianta (B.1.1.529) izraisītā uzliesmojuma laikā no marta līdz maijam Šanhajā, ar mērķi novērtēt VV116 efektivitāti un drošību, salīdzinot ar Paxlovid, pacientu ar vieglu vai vidēji smagu COVID-19 agrīnai ārstēšanai. Mērķis bija novērtēt VV116 efektivitāti un drošību, salīdzinot ar Paxlovid, pacientu ar vieglu vai vidēji smagu COVID-19 agrīnai ārstēšanai.

Attēla avots: 2. atsauce

Laikā no 2022. gada 4. aprīļa līdz 2. maijam tika veikts daudzcentru, novērotājam maskēts, randomizēts, kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 822 pieauguši Covid-19 pacienti ar augstu progresēšanas risku un viegliem līdz vidēji smagiem simptomiem, lai novērtētu dalībnieku no septiņām slimnīcām Šanhajā, Ķīnā, atbilstību. Galu galā 771 dalībnieks saņēma vai nu VV116 (384, 600 mg ik pēc 12 stundām 1. dienā un 300 mg ik pēc 12 stundām 2.-5. dienā), vai Paxovid (387, 300 mg nimatuvīra + 100 mg ritonavira ik pēc 12 stundām 5 dienas) kā iekšķīgi lietojamas zāles.

Šī klīniskā pētījuma rezultāti parādīja, ka agrīna ārstēšana ar VV116 vieglas vai vidēji smagas COVID-19 formas gadījumā sasniedza klīniskā protokola paredzēto primāro mērķa kritēriju (laiku līdz ilgstošai klīniskai atveseļošanai): vidējais laiks līdz klīniskai atveseļošanai bija 4 dienas VV116 grupā un 5 dienas Paxlovid grupā (riska attiecība 1,17; 95% TI 1,02 līdz 1,36; apakšējā robeža >0,8).

Klīniskās atveseļošanās laika saglabāšana

Primārie un sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji (visaptveroša populācijas analīze)

Attēla avots: 2. atsauce

Drošības ziņā dalībnieki, kas saņēma VV116, 28 dienu novērošanas periodā ziņoja par mazāk blakusparādībām (67,4%) nekā tie, kas saņēma Paxlovid (77,3%), un 3./4. pakāpes blakusparādību sastopamība VV116 grupā (2,6%) bija mazāka nekā Paxlovid grupā (5,7%).

Nevēlami notikumi (droši cilvēki)

Attēla avots: 2. atsauce

Strīdi un jautājumi

2022. gada 23. maijā Juniper atklāja, ka III fāzes reģistrācijas klīniskais pētījums, kurā VV116 tika salīdzināts ar PAXLOVID vieglas līdz vidēji smagas COVID-19 agrīnai ārstēšanai (NCT05341609), sasniedza primāro pētījuma mērķa kritēriju.

Attēla avots: 1. atsauce

Laikā, kad trūka detalizētas informācijas par pētījumu, ap III fāzes pētījumu valdīja divējādas diskusijas: pirmkārt, tas bija vienkārši akls pētījums, un, tā kā nebija placebo kontroles, pastāvēja bažas, ka būs grūti pilnīgi objektīvi izvērtēt zāles; otrkārt, pastāvēja jautājumi par klīniskajiem galapunktiem.

Klīniskie iekļaušanas kritēriji Juniper pētījumā ir (i) pozitīvi jaunā koronavīrusa testa rezultāti, (ii) viens vai vairāki viegli vai vidēji smagi COVID-19 simptomi un (iii) pacienti ar augstu smagas COVID-19 formas, tostarp nāves, risku. Tomēr vienīgais primārais klīniskais mērķa kritērijs ir "laiks līdz ilgstošai klīniskai atveseļošanai".

Tieši pirms paziņojuma, 14. maijā, Juniper pārskatīja klīniskos galarezultātus, izņemot vienu no klīniskajiem primārajiem galarezultātiem — “nopietnas slimības vai nāves gadījumu īpatsvaru” [3].

Attēla avots: 1. atsauce

Šie divi galvenie strīdus punkti tika īpaši aplūkoti arī publicētajā pētījumā.

Pēkšņā Omicron uzliesmojuma dēļ Paxlovid placebo tablešu ražošana nebija pabeigta pirms pētījuma sākuma, un tāpēc pētnieki nevarēja veikt šo pētījumu, izmantojot dubultaklu, dubulti imitētu dizainu. Runājot par klīniskā pētījuma vienkāršās izpētes aspektu, Džunipers norādīja, ka protokols tika veikts pēc saziņas ar regulatīvajām iestādēm un ka vienkāršās izpētes dizains nozīmē, ka ne pētnieks (tostarp pētījuma galarezultāta vērtētājs), ne sponsors nezinās konkrēto terapeitisko zāļu sadalījumu, kamēr pētījuma beigās netiks bloķēta galīgā datubāze.

Līdz galīgās analīzes veikšanas brīdim nevienam no pētījuma dalībniekiem nebija iestājusies nāve vai slimības progresēšana līdz smagam Covid-19 gadījumam, tāpēc nevar izdarīt secinājumus par VV116 efektivitāti smagas vai kritiskas Covid-19 slimības progresēšanas vai nāves novēršanā. Dati liecināja, ka aplēstais vidējais laiks no randomizācijas līdz ilgstošai ar Covid-19 saistīto mērķa simptomu regresijai abās grupās bija 7 dienas (95% TI, 7 līdz 8) (riska attiecība, 1,06; 95% TI, 0,91 līdz 1,22) [2]. Nav grūti izskaidrot, kāpēc primārais mērķa kritērijs "konversijas līdz smagai slimībai vai nāvei ātrums", kas sākotnēji tika noteikts pirms pētījuma beigām, tika noņemts.

2022. gada 18. maijā žurnāls “Emerging Microbes & Infections” publicēja pirmā VV116 klīniskā pētījuma rezultātus pacientiem, kas inficēti ar Omicron variantu [4]; tas bija atklāts, prospektīvs kohortas pētījums ar 136 apstiprinātiem stacionāriem pacientiem.

Pētījuma dati parādīja, ka pacientiem ar Omicron infekciju, kuri lietoja VV116 5 dienu laikā pēc pirmā pozitīvā nukleīnskābju testa, nukleīnskābju regresijas laiks bija 8,56 dienas, kas ir mazāk nekā 11,13 dienas kontroles grupā. VV116 ievadīšana simptomātiskiem pacientiem šī pētījuma laika posmā (2–10 dienas pēc pirmā pozitīvā nukleīnskābju testa) samazināja nukleīnskābju regresijas laiku visiem pacientiem. Runājot par zāļu drošību, VV116 ārstēšanas grupā netika novērotas nopietnas blakusparādības.

Attēla avots: 4. atsauce

Pašlaik notiek trīs VV116 klīniskie pētījumi, no kuriem divi ir III fāzes pētījumi par vieglu līdz vidēji smagu COVID-19 gaitu (NCT05242042, NCT05582629). Otrs pētījums par vidēji smagu līdz smagu COVID-19 gaitu ir starptautisks daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts III fāzes klīniskais pētījums (NCT05279235), lai novērtētu VV116 efektivitāti un drošību salīdzinājumā ar standarta terapiju. Saskaņā ar Juniper paziņojumu, pirmais pacients tika iesaistīts un deva tika ievadīta 2022. gada martā.

Attēla avots: clinicaltrials.gov

Atsauces:

[1] Junshi Biotech: Paziņojums par III fāzes reģistrētā klīniskā pētījuma, kurā salīdzināta VV116 ar PAXLOVID vieglas līdz vidēji smagas COVID-19 formas agrīnai ārstēšanai, galveno mērķa kritēriju.

2 Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron infekciju profils un vakcinācijas statuss 1881 aknu transplantācijas saņēmēja vidū: daudzcentru retrospektīva kohorta. Emerging Microbes & Infections 11:1, 2636.–2644. lpp.