Pārrāvuma perspektīvs pētījums: PCR balstīta asiņu ctDNA metilēšanas tehnoloģija atver jaunu kolorektālā vēža MRD uzraudzības laikmetu

Nesen Jama onkoloģija (ja 33.012) publicēja svarīgu pētījumu rezultātu [1], ko veica prof. Cai Guo-gredzena komanda no Fudanas universitātes vēža slimnīcas un prof. Vanga Jinga no Šanhajas Renji slimnīcas Jiao Tongas Universitātes Medicīnas skola, sadarbībā ar Kunyuan Bioloģiju: “Agrīna atklāšana molekulārā slimība, kas ir riska stratifikācija II III, III, III, ISI, III, III, III, III, lai III, III, III, III, lai izveidotu vēzi. Metilēšana un riska noslāņošanās) ”. Šis pētījums ir pirmais daudzcentru pētījums pasaulē, kas pielieto uz PCR balstītu asiņu ctDNS multigēnu metilēšanas tehnoloģiju kolorektālā vēža atkārtošanās prognozēšanai un atkārtošanās uzraudzībai, nodrošinot rentablāku tehnisko ceļu un risinājumu, salīdzinot ar esošajām MRD noteikšanas tehnoloģijas metodēm, kas, domājams, ievērojami uzlabo izdzīvošanu no kolorektālā vēža atkārtojuma prognozēšanas un uzraudzības, un ievērojami uzlabo pacientu klīnisko izmantošanu. Pētījumu augsti novērtēja arī žurnāls un tā redaktori, un tas tika minēts kā galvenais ieteikumu dokuments šajā numurā, un profesors Huans Ruizs-Bañobre no Spānijas un profesors Ajay Goel no Amerikas Savienotajām Valstīm tika uzaicināts to pārskatīt. Par pētījumu ziņoja arī Genomeweb, vadošais biomedicīnas plašsaziņas līdzekļi Amerikas Savienotajās Valstīs.

Kolorektālais vēzis (CRC) ir izplatīts ļaundabīgs audzējs kuņģa -zarnu trakta traktā Ķīnā. 2020. gada Starptautiskā vēža pētījumu aģentūra (IARC) dati liecina, ka 555 000 jaunu gadījumu Ķīnā veido apmēram 1/3 pasaules, un sastopamības līmenis Ķīnā pāriet uz otro parasto vēža vietu; 286 000 nāves gadījumu veido apmēram 1/3 pasaules, kas ir piektais visbiežāk sastopamais vēža nāves iemesls Ķīnā. Piektais nāves cēlonis Ķīnā. Jāatzīmē, ka starp diagnosticētajiem pacientiem TNM posmi I, II, III un IV ir attiecīgi 18,6%, 42,5%, 30,7% un 8,2%. Vairāk nekā 80% pacientu ir vidū un vēlīnā stadijā, un 44% no viņiem ir vienlaicīgas vai heterohroniskas tālās metastāzes aknām un plaušām, kas nopietni ietekmē izdzīvošanas periodu, apdraud mūsu iedzīvotāju veselību un rada smagu sociālo un ekonomisko apgrūtinājumu. Saskaņā ar Nacionālā vēža centra statistiku vidējais kolorektālā vēža ārstēšanas izmaksu pieaugums gadā Ķīnā ir aptuveni 6,9% līdz 9,2%, un viena gada diagnozes noteikšanas personīgie veselības izdevumi var aizņemt 60% no ģimenes ienākumiem. Vēža pacienti cieš no šīs slimības un arī ar lielu ekonomisko spiedienu [2].
Deviņdesmit procentus no kolorektālā vēža bojājumu var noņemt ķirurģiski, un jo agrāk audzējs tiek atklāts, jo augstāks ir piecu gadu izdzīvošanas līmenis pēc radikālās ķirurģiskās rezekcijas, bet kopējais atkārtošanās līmenis pēc radikālās rezekcijas joprojām ir aptuveni 30%. Kolorektālā vēža piecu gadu izdzīvošanas rādītāji Ķīnas populācijā ir attiecīgi 90,1%, 72,6%, 53,8% un 10,4% I, II, III un IV posmā.
Minimāla atlikušā slimība (MRD) ir galvenais audzēja atkārtošanās cēlonis pēc radikālas ārstēšanas. Pēdējos gados MRD noteikšanas tehnoloģija cietiem audzējiem ir strauji attīstījusies, un vairāki smagā svara novērošanas un intervences pētījumi ir apstiprinājuši, ka pēcoperācijas MRD statuss var norādīt uz kolorektālā vēža pēcoperācijas atkārtošanās risku. CtDNA pārbaudei ir priekšrocības, ka tā ir neinvazīva, vienkārša, ātra, ar augstu paraugu pieejamību un audzēja neviendabīgumu.
ASV NCCN vadlīnijas par resnās zarnas vēzi un ķīniešu CSCO vadlīnijas kolorektālā vēža gadījumā gan apgalvo, ka pēcoperācijas atkārtošanās riska noteikšanai un adjuvanta ķīmijterapijas atlasei resnās zarnas vēža gadījumā ctDNS testēšana var sniegt prognostisku un prognozējošu informāciju, lai palīdzētu ārstēšanas lēmumos par ārstēšanu ar II vai II II pakāpi vai III. Tomēr lielākā daļa esošo pētījumu koncentrējas uz ctDNA mutācijām, kuru pamatā ir augstas caurlaides secības tehnoloģija (NGS), kurai ir sarežģīts process, ilgs sagatavošanās laiks un augstas izmaksas [3], ar nelielu vispārināmības trūkumu un zemu izplatību vēža slimniekiem.
III stadijas kolorektālā vēža pacientu gadījumā uz NGS balstītām CTDNA dinamiskās uzraudzības izmaksām līdz USD 10 000 par vienu apmeklējumu un prasa gaidīšanas periodu līdz divām nedēļām. Ar daudzgēnu metilācijas testu šajā pētījumā, Colonaiq®, pacientiem var būt dinamiska ctDNA uzraudzība par desmitdaļu no izmaksām un saņemt ziņojumu tikai divās dienās.
Saskaņā ar 560 000 jauniem kolorektālā vēža gadījumiem Ķīnā katru gadu klīniskajiem pacientiem, galvenokārt ar II-III stadijas kolorektālo vēzi (proporcija ir aptuveni 70%), ir steidzamāks pieprasījums pēc dinamiskas uzraudzības, tad Kolorektālā vēža mRD dinamiskās monitoringa tirgus lielums katru gadu sasniedz miljoniem cilvēku.
Var redzēt, ka pētījumu rezultātiem ir svarīga zinātniska un praktiska nozīme. Izmantojot plaša mēroga perspektīvos klīniskos pētījumus, tā ir apstiprinājusi, ka ar PCR balstītu asiņu ctDNS multigēnu metilēšanas tehnoloģiju var izmantot kolorektālā vēža atkārtošanās prognozēšanai un atkārtošanās uzraudzībai gan ar jutīgumu, gan savlaicīgumu, gan rentabilitāti, labāk dodot precizitātes medicīnu, lai gūtu labumu vairāk vēža pacientiem. Pētījuma pamatā ir Kolonaiq®, vairāku gēnu metilēšanas tests kolorektālā vēzim, ko izstrādājis Kunijs, kura klīniskā pielietojuma vērtība agrīnā skrīningā un diagnozē ir apstiprinājusi centrālais klīniskais pētījums.
Gastroenteroloģija (IF33.88), kas ir labākais starptautiskais žurnāls kuņģa -zarnu trakta slimību jomā 2021. gadā, ziņoja par Fudanas Universitātes Zhongshanas slimnīcas daudzcentru pētījumu rezultātiem, Fudanas universitātes vēža slimnīcu un citu autoritatīvu medicīnas institūciju, kas saistīta ar Kunyan Bioloģisko, un tas apstiprināja lielisku kolonai. pēta arī iespējamo pielietojumu kolorektālā vēža prognozes uzraudzībā.

To further validate the clinical application of ctDNA methylation in risk stratification, guiding treatment decisions and early recurrence monitoring in stage I-III colorectal cancer, the research team included 299 patients with stage I-III colorectal cancer who underwent radical surgery and collected blood samples at each follow-up point (three months apart) within one week before surgery, one month after surgery, and in postoperative adjuvant therapy for dynamic blood ctDNA pārbaude.
Pirmkārt, tika atklāts, ka ctDNS pārbaude var paredzēt atkārtošanās risku kolorektālā vēža slimniekiem agrīnā, gan pirmsoperācijas laikā, gan agrīnā pēcoperācijas laikā. Pirmsoperācijas ctDNS pozitīviem pacientiem bija lielāka pēcoperācijas atkārtošanās varbūtība nekā pirmsoperācijas ctDNA negatīviem pacientiem (22,0%> 4,7%). Agrīna pēcoperācijas ctDNS pārbaude joprojām paredzēja atkārtošanās risku: mēnesi pēc radikālas rezekcijas ctDNS pozitīvi pacienti bija 17,5 reizes biežāk atkārtoti nekā negatīvi pacienti; Komanda arī atklāja, ka kombinēta ctDNA un CEA pārbaude nedaudz uzlaboja veiktspēju atkārtošanās noteikšanā (AUC = 0,849), taču atšķirība nebija nozīmīga, salīdzinot ar ctDNA (AUC = 0,839) testēšana vienatnē, atšķirība nebija nozīmīga, salīdzinot ar tikai ctDNA (AUC = 0,839).
Klīniskā inscenēšana apvienojumā ar riska faktoriem pašlaik ir galvenais vēža slimnieku riska noslāņošanās pamats, un pašreizējā paradigmā joprojām atkārtojas liels skaits pacientu [4], un steidzami ir nepieciešami labāki stratifikācijas rīki, jo klīnikā ir pārmērīga ārstēšana un nepietiekama ārstēšana. Balstoties uz to, komanda klasificēja pacientus ar III stadijas kolorektālo vēzi dažādās apakšgrupās, pamatojoties uz klīniskā atkārtošanās riska novērtējumu (augsts risks (T4/ N2) un zems risks (T1-3N1)) un adjuvanta ārstēšanas periods (3/6 mēneši). Analīzē atklājās, ka pacientiem, kas atrodas CtDNS pozitīvu pacientu augsta riska apakšgrupā, bija zemāks atkārtošanās līmenis, ja viņi saņēma sešus mēnešus ilgu adjuvantu terapiju; CtDNS pozitīvu pacientu zema riska apakšgrupā starp adjuvanta ārstēšanas ciklu un pacienta iznākumu nebija būtiskas atšķirības; Kamēr pacientiem ar ctDNA negatīviem pacientiem bija ievērojami labāka prognoze nekā ctDNS pozitīviem pacientiem un ilgāks periods pēcoperācijas periodā (RFS); I stadijas un zema riska II stadijas kolorektālā vēža visiem ctDNA negatīvajiem pacientiem divu gadu laikā nebija atkārtošanās; Tāpēc ir sagaidāms, ka ctDNS integrācija ar klīniskajām pazīmēm vēl vairāk optimizēs riska stratifikāciju un labāk prognozē atkārtošanos.

1. attēls. CtDNS plazmas analīze POM1, lai agrīni noteiktu kolorektālā vēža atkārtošanos
Turpmāki dinamiskās ctDNS testēšanas rezultāti parādīja, ka atkārtošanās risks bija ievērojami lielāks pacientiem ar pozitīvu dinamisku ctDNS testēšanu nekā pacientiem ar negatīvu ctDNS slimības atkārtošanās uzraudzības fāzes laikā pēc noteiktas ārstēšanas (pēc radikālas operācijas + adjuvanta terapijas) (attēls 3ACD) un ka CTDNS var parādīt, ka tas ir saistīts ar 20 mēnešiem līdz 20 mēnešiem, nekā attēla (3. attēls), 3. attēls). Atkārtošanās un savlaicīga iejaukšanās.

2. attēls. CtDNA analīze, kas balstīta uz garenisko kohortu, lai noteiktu kolorektālā vēža atkārtošanos

“Liels skaits translācijas medicīnas pētījumu kolorektālā vēža gadījumā vada disciplīnu, jo īpaši uz CTDNS balstītu MRD testēšanu parāda lielu potenciālu, lai pastiprinātu kolorektālā vēža pacientu pēcoperācijas ārstēšanu, ļaujot atkārtot atkārtošanos riska noslāņošanos, vadot ārstēšanas lēmumus un agrīnu atkārtošanās uzraudzību.

DNS metilēšanas izvēles priekšrocība kā jauns MRD marķieris salīdzinājumā ar mutācijas noteikšanu ir tā, ka tai nav nepieciešama vesela genoma sekvencējoša audzēja audu skrīnings, tiek tieši izmantota asins pārbaudei un izvairās no viltus pozitīviem rezultātiem somatisko mutāciju noteikšanas dēļ, kas radušies no normāliem audiem, labdabīgiem slimībām un klonālām hematopoīzijas noteikšanas.
Šis pētījums un citi saistītie pētījumi apstiprina, ka uz CTDNS balstīta MRD pārbaude ir vissvarīgākais neatkarīgais I-III stadijas kolorektālā vēža atkārtošanās riska faktors, un to var izmantot, lai palīdzētu vadīt ārstēšanas lēmumus, ieskaitot “eskalāciju” un adjuvanta terapijas “pazemināšanos”, MRD ir vissvarīgākais neatkarīgais riska faktors atkārtotai pēc operācijas I-III krāsošanas vēža.
MRD lauks strauji attīstās ar vairākiem novatoriskiem, ļoti jutīgiem un specifiskiem testiem, kuru pamatā ir epiģenētika (DNS metilēšana un fragmentomika) un genomika (īpaši dziļa mērķa secības vai vesela genoma sekvencēšana). Mēs sagaidām, ka COLONAIQ® turpina organizēt liela mēroga klīniskos pētījumus un var kļūt par jaunu MRD testēšanas rādītāju, kas apvieno piekļuvi, augstu veiktspēju un pieejamību un kuru var plaši izmantot ikdienas klīniskajā praksē. ”
Atsauces
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Agrīna molekulārās atlikušās slimības un riska stratifikācijas riska stratifikācija II līdz III kolorektālā vēža vēža vēža vēderā. Jama Onkols. 2023. gada 20. aprīlis.
[2] “Kolorektālā vēža slimības slogs Ķīnas populācijā: vai tā ir mainījusies pēdējos gados? , Ķīniešu žurnāls par epidemioloģiju, sēj. 41, Nr. 10, 2020. gada oktobris.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Mērķtiecīga cirkulējošā audzēja DNS nākamās paaudzes sekvencēšana minimālas atlikušās slimības izsekošanai lokalizētā resnās zarnas vēža gadījumā. Ann Oncol. 2019. gada 1. novembris; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Adjuvanta terapijas rafinēšana, kas nav metastātiska resnās zarnas vēzis, jauni standarti un perspektīvas. Vēža ārstēšana rev. 2019; 75: 1-11.