Izrāvienu perspektīvais pētījums: uz PCR balstīta asins ctDNS metilēšanas tehnoloģija atver jaunu ēru MRD uzraudzībai kolorektālā vēža gadījumā

Nesen JAMA Oncology (IF 33.012) publicēja svarīgu pētījuma rezultātu [1], ko izstrādāja prof. Cai Guo-ring no Fudaņas Universitātes Vēža slimnīcas un prof. Wang Jing no Šanhajas Jiao Tong Universitātes Medicīnas skolas Renji slimnīcas, sadarbībā ar KUNYUAN BIOLOGY: “Agrīna atkārtota atkārtota I riska noteikšana un III slimības izplatība, lai izraisītu molease. Vēzis, izmantojot cirkulējošā audzēja DNS metilēšanu un riska stratifikāciju). Šis pētījums ir pirmais daudzcentru pētījums pasaulē, kurā tiek izmantota uz PCR balstīta asins ctDNS daudzgēnu metilēšanas tehnoloģija kolorektālā vēža recidīvu prognozēšanai un atkārtošanās uzraudzībai, nodrošinot rentablāku tehnisko ceļu un risinājumu salīdzinājumā ar esošajām MRD noteikšanas tehnoloģiju metodēm, kas, domājams, ievērojami uzlabos kolorektālā vēža recidīvu klīnisko izmantošanu, kā arī ievērojami uzlabos pacientu dzīves prognozēšanas un izdzīvošanas kvalitāti. Pētījumu augstu novērtēja arī žurnāls un tā redaktori, un tas tika minēts kā galvenais ieteikumu dokuments šajā izdevumā, un profesors Huans Ruiss-Bañobre no Spānijas un profesors Ajay Goel no Amerikas Savienotajām Valstīm tika uzaicināti to pārskatīt. Par pētījumu ziņoja arī GenomeWeb, vadošais biomedicīnas medijs Amerikas Savienotajās Valstīs.

Kolorektālais vēzis (CRC) ir izplatīts ļaundabīgs kuņģa-zarnu trakta audzējs Ķīnā. 2020. gada Starptautiskās vēža izpētes aģentūras (IARC) dati liecina, ka 555 000 jaunu gadījumu Ķīnā veido aptuveni 1/3 pasaules, un saslimstības rādītājs Ķīnā pieaug uz otro vietu starp izplatītākajiem vēža gadījumiem; 286 000 nāves gadījumu veido aptuveni 1/3 pasaules, kas ir piektais biežākais vēža izraisīto nāves gadījumu cēlonis Ķīnā. Piektais nāves cēlonis Ķīnā. Zīmīgi, ka starp diagnosticētajiem pacientiem TNM I, II, III un IV stadija ir attiecīgi 18,6%, 42,5%, 30,7% un 8,2%. Vairāk nekā 80% pacientu ir vidējā un vēlīnā stadijā, un 44% no tiem ir vienlaicīgas vai heterohroniskas attālas metastāzes aknās un plaušās, kas nopietni ietekmē izdzīvošanas periodu, apdraud mūsu iedzīvotāju veselību un rada smagu sociālo un ekonomisko slogu. Saskaņā ar Nacionālā vēža centra statistiku, vidējais ikgadējais kolorektālā vēža ārstēšanas izmaksu pieaugums Ķīnā ir aptuveni 6,9% līdz 9,2%, un pacientu personīgie veselības izdevumi viena gada laikā pēc diagnozes noteikšanas var aizņemt 60% no ģimenes ienākumiem. Vēža pacienti cieš no šīs slimības un ir pakļauti lielam ekonomiskam spiedienam [2].
Deviņdesmit procentus kolorektālā vēža bojājumu var noņemt ķirurģiski, un, jo agrāk audzējs tiek atklāts, jo augstāks ir piecu gadu dzīvildzes rādītājs pēc radikālas ķirurģiskas rezekcijas, bet kopējais recidīvu biežums pēc radikālas rezekcijas joprojām ir aptuveni 30%. Kolorektālā vēža piecu gadu izdzīvošanas rādītāji Ķīnas populācijā ir attiecīgi 90,1%, 72,6%, 53,8% un 10,4% I, II, III un IV stadijā.
Minimālā atlikušā slimība (MRD) ir galvenais audzēja atkārtošanās cēlonis pēc radikālas ārstēšanas. Pēdējos gados cieto audzēju MRD noteikšanas tehnoloģija ir strauji attīstījusies, un vairāki smagsvara novērošanas un intervences pētījumi ir apstiprinājuši, ka pēcoperācijas MRD statuss var norādīt uz kolorektālā vēža pēcoperācijas atkārtošanās risku. ctDNS testēšanai ir priekšrocības, jo tā ir neinvazīva, vienkārša, ātra, ar augstu parauga pieejamību un audzēja neviendabīguma pārvarēšanu.
Gan ASV NCCN vadlīnijās par resnās zarnas vēzi, gan Ķīnas CSCO vadlīnijās par kolorektālo vēzi ir teikts, ka pēcoperācijas recidīva riska noteikšanai un adjuvantas ķīmijterapijas izvēlei resnās zarnas vēža gadījumā ctDNS testēšana var sniegt prognostisku un paredzamu informāciju, lai palīdzētu pieņemt lēmumus par adjuvantu ārstēšanu pacientiem ar II vai III stadijas resnās zarnas vēzi. Tomēr lielākā daļa esošo pētījumu koncentrējas uz ctDNS mutācijām, kuru pamatā ir augstas caurlaidspējas sekvencēšanas tehnoloģija (NGS), kurai ir sarežģīts process, ilgs izpildes laiks un augstas izmaksas [3], ar nelielu vispārināmības trūkumu un zemu izplatību vēža slimnieku vidū.
III stadijas kolorektālā vēža pacientu gadījumā uz NGS balstīta ctDNS dinamiskā novērošana maksā līdz 10 000 USD par vienu vizīti, un tam ir nepieciešams gaidīšanas periods līdz divām nedēļām. Izmantojot daudzgēnu metilēšanas testu šajā pētījumā ColonAiQ®, pacienti var veikt dinamisku ctDNS uzraudzību par desmito daļu no izmaksām un saņemt ziņojumu tikai divu dienu laikā.
Saskaņā ar 560 000 jauniem kolorektālā vēža gadījumiem Ķīnā katru gadu, klīniskajiem pacientiem, galvenokārt ar II-III stadijas kolorektālo vēzi (proporcija ir aptuveni 70%), ir steidzamāks pieprasījums pēc dinamiskās uzraudzības, tad MRD dinamiskā kolorektālā vēža novērošanas tirgus apjoms katru gadu sasniedz miljoniem cilvēku.
Redzams, ka pētījuma rezultātiem ir svarīga zinātniska un praktiska nozīme. Veicot liela mēroga perspektīvos klīniskos pētījumus, ir apstiprināts, ka uz PCR balstītu asins ctDNS daudzgēnu metilēšanas tehnoloģiju var izmantot kolorektālā vēža recidīvu prognozēšanai un atkārtošanās uzraudzībai gan ar jutīgumu, gan savlaicīgumu, gan rentabilitāti, ļaujot labāk izmantot precīzas zāles, lai gūtu labumu lielākam skaitam vēža pacientu. Pētījuma pamatā ir ColonAiQ®, KUNY izstrādāts vairāku gēnu metilēšanas tests kolorektālā vēža ārstēšanai, kura klīniskā pielietojuma vērtība agrīnā skrīninga un diagnostikas veikšanā ir apstiprināta ar centrālo klīnisko pētījumu.
Gastroenteroloģija (IF33.88), 2021. gada populārākais starptautiskais žurnāls kuņģa-zarnu trakta slimību jomā, ziņoja par Fudaņas Universitātes Zhongshan slimnīcas, Fudaņas Universitātes Vēža slimnīcas un citu autoritatīvu medicīnas iestāžu daudzcentru pētījumu rezultātiem saistībā ar KUNYAN Biological, kas apstiprināja ColonAiQ® izcilo veiktspēju sākotnējā vēža diagnostikā, kā arī agrīnā skrīninga vēža izpētē un ChangAiQ®. pēta iespējamo pielietojumu kolorektālā vēža prognozes uzraudzībā.

Lai vēl vairāk apstiprinātu ctDNS metilēšanas klīnisko pielietojumu riska stratifikācijā, vadot lēmumus par ārstēšanu un agrīnu recidīvu uzraudzību I-III stadijas kolorektālā vēža gadījumā, pētnieku grupa iekļāva 299 pacientus ar I-III stadijas kolorektālo vēzi, kuriem tika veikta radikāla operācija un savāca asins paraugus katrā novērošanas punktā (ar trīs mēnešu intervālu) vienas nedēļas laikā pirms operācijas, pēcoperācijas un viena mēneša laikā pēc operācijas. ctDNS pārbaude.
Pirmkārt, tika atklāts, ka ctDNS testēšana var paredzēt recidīva risku kolorektālā vēža pacientiem agrīnā stadijā gan pirmsoperācijas, gan agrīnā pēcoperācijas periodā. Pirmsoperācijas ctDNS pozitīviem pacientiem bija lielāka pēcoperācijas recidīva iespējamība nekā pirmsoperācijas ctDNS negatīviem pacientiem (22,0% > 4,7%). Agrīnā pēcoperācijas ctDNS pārbaude joprojām paredzēja atkārtošanās risku: vienu mēnesi pēc radikālas rezekcijas ctDNS pozitīviem pacientiem bija 17,5 reizes lielāka iespējamība recidīvam nekā negatīviem pacientiem; komanda arī atklāja, ka kombinētā ctDNS un CEA pārbaude nedaudz uzlaboja atkārtošanās noteikšanu (AUC=0,849), taču atšķirība nebija nozīmīga salīdzinājumā ar ctDNS (AUC=0,839) testēšanu atsevišķi. Atšķirība nebija nozīmīga salīdzinājumā ar ctDNS vienu pašu (AUC=0,839).
Klīniskā stadija apvienojumā ar riska faktoriem pašlaik ir galvenais vēža pacientu riska stratifikācijas pamats, un pašreizējā paradigmā liela daļa pacientu joprojām atkārtojas [4], un steidzami ir nepieciešami labāki stratifikācijas instrumenti, jo klīnikā vienlaikus pastāv pārmērīga un nepietiekama ārstēšana. Pamatojoties uz to, komanda klasificēja pacientus ar III stadijas kolorektālo vēzi dažādās apakšgrupās, pamatojoties uz klīniskā atkārtošanās riska novērtējumu (augsts risks (T4/N2) un zems risks (T1-3N1)) un adjuvanta ārstēšanas periodu (3/6 mēneši). Analīze atklāja, ka pacientiem augsta riska ctDNS pozitīvo pacientu apakšgrupā bija mazāks recidīvu biežums, ja viņi saņēma sešus mēnešus ilgu adjuvantu terapiju; zema riska ctDNS pozitīvo pacientu apakšgrupā nebija būtiskas atšķirības starp adjuvanta terapijas ciklu un pacientu rezultātiem; savukārt ctDNS negatīviem pacientiem bija ievērojami labāka prognoze nekā ctDNS pozitīviem pacientiem un ilgāks pēcoperācijas periods bez recidīva (RFS); I stadijas un zema riska II stadijas kolorektālais vēzis Visiem ctDNS negatīviem pacientiem divu gadu laikā nebija recidīvu; tāpēc paredzams, ka ctDNS integrācija ar klīniskām pazīmēm vēl vairāk optimizēs riska stratifikāciju un labāk prognozēs atkārtošanos.

1. attēls. Plazmas ctDNS analīze pie POM1 kolorektālā vēža recidīva agrīnai noteikšanai
Papildu dinamiskās ctDNS testēšanas rezultāti parādīja, ka recidīva risks bija ievērojami augstāks pacientiem ar pozitīvu dinamisku ctDNS testu nekā pacientiem ar negatīvu ctDNS slimības atkārtošanās novērošanas fāzē pēc galīgās ārstēšanas (pēc radikālas operācijas + adjuvanta terapijas) (3ACD attēls), un ka ctDNS agrāk nekā 3 mēnešus var liecināt par audzēja atdzimšanu (20) piedāvājot iespēju savlaicīgi atklāt slimības recidīvu un savlaicīgu iejaukšanos.

2. attēls. ctDNS analīze, pamatojoties uz garenisko kohortu, lai noteiktu kolorektālā vēža recidīvu

"Liels skaits translatīvās medicīnas pētījumu kolorektālā vēža jomā vada šo disciplīnu, jo īpaši uz ctDNS balstīta MRD pārbaude parāda lielu potenciālu uzlabot kolorektālā vēža pacientu pēcoperācijas ārstēšanu, nodrošinot recidīvu riska stratifikāciju, vadot lēmumus par ārstēšanu un agrīnu recidīvu uzraudzību.

DNS metilēšanas kā jauna MRD marķiera izvēles priekšrocība salīdzinājumā ar mutāciju noteikšanu ir tāda, ka tai nav nepieciešama visa audzēja audu genoma sekvences skrīnings, to izmanto tieši asins analīzēm un ļauj izvairīties no kļūdaini pozitīviem rezultātiem, jo ​​tiek konstatētas somatisko mutāciju, kas rodas no normāliem audiem, labdabīgām slimībām un klonālās hematopoēzes.
Šis pētījums un citi saistītie pētījumi apstiprina, ka uz ctDNS balstīta MRD pārbaude ir vissvarīgākais neatkarīgais riska faktors I-III stadijas kolorektālā vēža recidīva gadījumā, un to var izmantot, lai palīdzētu pieņemt lēmumus par ārstēšanu, tostarp adjuvantas terapijas “eskalāciju” un “pazemināšanu”. MRD ir vissvarīgākais neatkarīgais riska faktors recidīvam pēc I-III stadijas kolorektālā vēža operācijas.
MRD joma strauji attīstās, izmantojot vairākus novatoriskus, ļoti jutīgus un specifiskus testus, kuru pamatā ir epigenētika (DNS metilēšana un fragmentomika) un genomika (īpaši dziļa mērķtiecīga sekvencēšana vai visa genoma sekvencēšana). Mēs sagaidām, ka ColonAiQ® turpinās organizēt liela mēroga klīniskos pētījumus un var kļūt par jaunu MRD testēšanas rādītāju, kas apvieno pieejamību, augstu veiktspēju un pieejamību un ko var plaši izmantot ikdienas klīniskajā praksē.
Atsauces
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Molecular Residual Disease agrīna noteikšana un riska stratifikācija I-III stadijas kolorektālā audzēja DNS, izmantojot cirkulāciju. JAMA Oncol. 2023. gada 20. aprīlis.
[2] “Kororektālā vēža slogs Ķīnas iedzīvotājiem: vai tas ir mainījies pēdējos gados? , Chinese Journal of Epidemiology, 41. sēj., 10. sēj., 2020. gada oktobris.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V u.c. Mērķtiecīga nākamās paaudzes cirkulējošā audzēja DNS sekvencēšana, lai izsekotu minimālu atlikušo slimību lokalizētā resnās zarnas vēža gadījumā. Ann Oncol. 2019. gada 1. novembris; 30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Rafinējoša adjuvanta terapija nemetastātiska resnās zarnas vēža gadījumā, jauni standarti un perspektīvas. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.